Меню Рубрики

Мышечная дистрофия врожденная тип 1c

Использую xGen NeuroGen 1.0 Вы получите доступ к более подробной информации о наследственных нервно-мышечных заболеваниях и оптимизируете процесс диагностики (подробная информация о диагностической системе xGen NeuroGen 1.0 на http://www.xgen.ru/ng.htm).

Автор — д.м.н. Елена Леонидовна Дадали Письмо Автору

ВРОЖДЕННАЯ МЫШЕЧНАЯ ДИСТРОФИЯ 1 ТИПА, МЕРОЗИН- НЕГАТИВНАЯ (OMIM: 156225)

Заболевание встречается в двух генетических вариантах, обозначаемых 1А и 1В.

1А тип врожденной мышечной дистрофии возникает с рождения или в первые месяцы жизни и характеризуются диффузной мышечной гипотонией с вовлечением лицевой мускулатуры. Мышечная слабость преобладает в проксимальных отделах конечностей. У всех больных отмечается задержка темпов моторного развития, в большинстве случаев возникают контрактуры в крупных суставах, а также дислокация бедер. Характерной особенностью заболевания является поражение белого вещества головного мозга по типу очагов лейкодистрофии, что клинически может проявляться олигофренией и возникновением тонико-клонических судорог. У некоторых больных выявлены выраженные аномалии мозга в виде наличия микрогирии и полигирии.

1В тип заболевания описан Muntoni и сотр., в 1998 году в высокоинбредной семье из Объединенных Арабских Эмиратов. Заболевание возникало с рождения и характеризовалось слабостью проксимальных групп мышц в сочетании с гипертрофией мышц и рано возникающими дыхательными расстройствами. Наряду с этим отмечались признаки ригидности позвоночника и контрактуры голеностопных суставов. Интеллект больных не страдал.

Наряду с врожденной формой мерозин-негативной миопатии Bushby et al. в 1998 году описали 7 больных с поздно начинающейся поясно-конечностной прогрессирующей мышечной дистрофией. Первые признаки заболевания выявлялись в возрасте от 17 до 40 лет с поражения мышц тазового пояса.

Особенностью проявления заболевания являлось преимущественное вовлечение в процесс сгибателей бедер, а не четырехглавой мышцы. При проведении молекулярно-генетического анализа показана нозологическая самостоятельность этого клинического варианта мерозин-негативной мышечной дистрофии в связи с отсутствием сцепления гена заболевания с маркерами области 6q22-q23 и 1q42.

Выявляются признаки первично-мышечного поражения в сочетании со снижением скорости проведения по периферическим нервам и признаками аксональной дегенерации в виде изменения параметров вызванных соматосенсорных потенциалов.

В плазме крови больных отмечается более чем 10-кратное увеличение активности креатинфосфокиназы.

При морфологическом изучении биоптатов мышц выявляются изменения диаметра мышечных волокон, увеличение количества соединительной ткани в эндомизии и жировое перерождение мышц.

Тип наследования аутосомно-рецессивный.

Ген заболевания 1А типа – LAMA2 (LAMA2, laminin M, merosin, OMIM: 156225) — картирован на хромосоме 6q22- q23 и содержит 64 экзона. Размер гена более 260 тысяч п.н.. Два из его экзонов чрезвычайно малы – их размер равен соответственно 6 и 12 п.н.. Основной тип мутаций — точковые (миссенс и сплайсинговые). Мутации описаны в экзонах 24, 25 и 31. Ген 1В типа располагается в области хромосомы 1q42.

Белок мерозин является гетеротримером, состоящим из трех субьединиц: альфа-2 (кодируемая геном LAMA2), бета-1 и гамма-1 и содержится в мембране поперечно-полосатых мышц, шванновских клеток и трофобластов плаценты. Данный белок принадлежит к семейству ламининов и иногда его альфа-2-субьединица обозначается как ламинин М (мышечно специфичный ламинин). Мерозин взаимодействует с белками дистрофин-ассоциированного комплекса. Снижение концентрации этого белка выявлено также пи врожденной мышечной дистрофии Фукуяма (см), что может указывать на его роль в патогенезе возникновения врожденных мышечных дистрофий, протекающих с поражением мозга.

  1. Bushby, K.; Anderson, L. V. B.; Pollitt, C.; Naom, I.; Muntoni, F.; Bindoff, L.: Abnormal merosin in adults: a new form of late onset muscular dystrophy not linked to chromosome 6q2. Brain 121: 581-588, 1998.
  2. Helbling-Leclerc, A.; Zhang, X.; Topaloglu, H.; Cruaud, C.; Tesson, F.; Weis- senbach, J.; Tome, F. M. S.; Schwartz, K.; Fardeau, M.; Tryggvason, K.; Guiche- ney, P.: Mutations in the laminin alpha-2-chain gene (LAMA2) cause merosin- deficient congenital muscular dystrophy. Nature Genet. 11: 216-218, 1995.
  3. Hillaire, D.; Leclerc, A.; Faure, S.; Topaloglu, H.; Chiannilkulchai, N.; Guiche- ney, P.; Grinas, L.; Legos, P.; Philpot, J.; Evangelista, T.; Routon, M.-C.; Mayer, M.; Pellissier, J.-F.; Estournet, B.; Barois, A.; Hentati, F.; Feingold, N.; Beckmann, J. S.; Dubowitz, V.; Tome, F. M. S.; Fardeau, M.: Localization of merosin- negative congenital muscular dystrophy to chromosome 6q2 by homozygosity mapping. Hum. Molec. Genet. 3: 1657-1661, 1994.
  4. Tome, F. M. S.; Evangelista, T.; Leclerc, A.; Sunada, Y.; Manole, E.; Estournet, B.; Barois, A.; Campbell, K. P.; Fardeau, M.: Congenital muscular dystrophy with merosin deficiency. Comp. Rend. Acad. Sci. (Paris) 317: 351-357, 1994.
  5. Vuolteenaho, R.; Nissinen, M.; Sainio, K.; Byers, M.; Eddy, R.; Hirvonen, H.; Shows, T. B.; Sariola, H.; Engvall, E.; Tryggvason, K.: Human laminin M chain (merosin): complete primary structure, chromosomal assignment, and expression of the M and A chain in human fetal tissues. J. Cell Biol. 124: 381-394, 1994.
  6. Zhang, X.; Vuolteenaho, R.; Tryggvason, K.: Structure of the human laminin alpha-2-chain gene (LAMA2), which is affected in congenital muscular dystrophy. J. Biol. Chem. 271: 27664-27669, 1996.

источник

Мышечная дистрофия (МД) — это группа заболеваний, характеризующихся прогрессирующей слабостью и мышечной дегенерацией. Мышцы постепенно атрофируются — теряют свой объем и, следовательно, силу.

Это болезни генетического происхождения, которые могут возникать в любом возрасте: с самого рождения, в детстве или во взрослой жизни. Существует более 30 форм заболеваний, которые различаются по возрасту появления симптомов, характеру пораженных мышц и степени тяжести. Большинство типов дистрофий постепенно осложняются и имеют необратимые последствия. В настоящее время лечения МД все еще не существует. Наиболее известным и распространенным типом заболеваний является миопатия Дюшенна.

В ходе развития МД страдают в первую очередь основные мышцы, которые способствуют произвольному движению, включая мышцы, бедра, ног, рук и предплечья. В некоторых случаях могут быть затронуты респираторные мышцы и сердце. Люди с мускульной дистрофией постепенно теряют свою мобильность при ходьбе. Другие симптомы могут быть связаны с мышечной слабостью, включая сердце, желудочно-кишечные, глазные проблемы.

Дистрофия или миопатия? Термин «миопатия» является общим названием для всех патологий М. Д. Мышечные дистрофии — это особые формы миопатий. Однако в повседневном языке термин миопатия часто используется для обозначения дегенерации мышц.

Миопатия относится к редким и неизлечимым заболеваниям. Трудно вывести точную статистику, поскольку она объединяет различные болезни. Согласно некоторым исследованиям, около 1 из 3 500 человек страдают от этого заболевания.

  • Миопатия Дюшенна затрагивает приблизительно одного ребенка (мальчика) из 3500.
  • Миопатия Беккера касается 1 мальчика из 18 000.
  • Фазио-скапулогумаральная дистрофия поражает около 1 из 20 000 взрослых людей.
  • Болезнь Эмери-Дрейфус затрагивает 1 из 300 000 человек, вызывает ретракцию сухожилия и нарушение сердечной мышцы

Частота и тип заболеваний зависит от конкретной страны:

  • Врожденная миопатия, известная как Фукуяма, распространена в основном Японии.
  • В Квебеке доминирует окулофарингеальная дистрофия (1 случай на 1000 человек), тогда как в остальном мире это очень редкое заболевание (1 случай на 100 000 в среднем). Как следует из названия, эта патология в основном касается мышц век и горла.
  • Болезнь Штейнтера или «миотония Штайнерт» широко распространена в регионе Сагеней-Лак-Сен-Жан — затрагивает около 1 из 500 человек.
  • Саркогликанопатия более распространена в Северной Африке и поражает одного человека из 200,000 на северо-востоке Италии.
  • Кальпайнопатия была впервые описана на острове Реюньон. Затрагивает одного из 200 000 человек.

Причиной данной патологии являются генетические заболевания, то есть дефект (или мутация) гена, необходимого для нормального развития мышц. Когда этот ген мутирует, мышцы больше не в состоянии нормально функционировать — они теряют свой силовой потенциал и в результате атрофируются.

В ходе миопатии участвует несколько десятков разных генов. Чаще всего это гены, «производящие» белки, которые расположены в мембране мышечных клеток.

  • Миопатия Дюшенна связана с дефицитом дистрофина — белка, расположенного под мембраной мышечных клеток, который играет роль в сокращении мышц.
  • Почти у половины врожденных МД причиной является дефицит мерозина — белка, составляющего мембрану клеток мышцы.

Как и многие генетические заболевания, миопатия чаще всего передается родителями их ребенку. Реже эти заболевания могут «появляются» спонтанно, когда ген мутирует случайно. В этом случае больной ген отсутствует у родителей или других членов семьи.

Как правило, МД передается рецессивно. Другими словами, для того чтобы болезнь выражалась, оба родителя должны быть носителями и передавать ребенку ненормальный ген. Болезнь не проявляется у родителей по той причине, что у каждого из них есть только один аномальный ген, а не два. Для нормального функционирования мышц достаточно одного нормального гена.

Кроме того, некоторые формы миопатии затрагивают только мальчиков: это миопатия Дюшенна и Беккера. В обоих случаях ген, участвующий в этих двух заболеваниях, расположен в Х-хромосоме, которая существует в единственной копии у мужского пола.

МД проявляются мышечной слабостью, которая имеет тенденцию к постепенному ухудшению, симптомы варьируются в зависимости от типа патологии. В зависимости от случая могут присутствовать и другие симптомы, такие как сердечные и респираторные расстройства, аномалии глаз (пороки развития, катаракта), интеллектуальный дефицит, гормональные нарушения и т. д.

Мышечная миопатия Дюшенна. Чаще всего симптомы начинаются примерно в возрасте от 3 до 5 лет. Из-за ослабления мышц ног дети, которые ходили «нормально», часто падают и с трудом встают. Бегать, ходить и прыгать становится для них все труднее. Мышцы, когда они ослабляются, теряют свой объем, за исключением икроножных мышц, которые могут даже увеличиваться путем замены мышечной массы жиром.

Дети часто жалуются на судороги и мышечные боли. Болезнь развивается довольно быстро, как только появляются первые симптомы. Обычно использование инвалидной коляски требуется примерно в возрасте 12 лет. Такого рода нарушения приводят к сколиозу и деформациям суставов. Кроме того, у некоторых детей наблюдается умственная отсталость. К концу подросткового возраста часто возникают сердечные осложнения (сердечная недостаточность), а также респираторные проблемы, требующие искусственной подачи воздуха. Средняя продолжительность жизни (от 20 до 30 лет в среднем).

Миопатия Беккера. Симптомы сравнимы с симптомами М. Д. Дюшенна , однако они менее выражены, а развитие заболевания происходит медленнее. Симптомы начинаются в 5−15 лет, иногда позже, характеризуются прогрессирующей потерей силы мышц в конечностях и в окрестностях туловища. В более чем половине случаев ходьба остается возможной до возраста 40 лет.

Миопатия Штейнтера. Это одна из трех наиболее распространенных миопатий у взрослых и чаще всего встречается в Квебеке. Симптомы варьируются от человека к человеку. Несмотря на то что они обычно появляются в возрасте 30−40 лет, существуют более ранние формы (ювенильные и врожденные).

Также наблюдается Миотония — аномальное и продолжительное сокращение мышц (мышца расслабляется слишком медленно), особенно выражается в руках, а иногда и на языке. Также могут быть затронуты мышцы лица, шеи и лодыжек. Часто присутствуют сердечные и дыхательные нарушения, которые являются потенциально серьезными. Нередко наблюдаются пищеварительные, гормональные, глазные расстройства, а также бесплодие и раннее облысение.

Миопатия поясничного отдела. Симптомы обычно проявляются в детстве (10 лет) или в раннем взрослом возрасте (около 20 лет). Мышцы плеч и бедер постепенно ослабевают, в то время как мышцы головы, шеи и диафрагмы обычно не затрагиваются. Если некоторые формы сопровождаются дыхательными нарушениями, то при этом типе дистрофии такие аномалии отсутствуют. Сердечные нарушения встречаются редко. Эволюция (развитие заболевания) очень изменчива, в зависимости от формы.

Миопатия Дежерина-Ландузи или плечелопаточная дистрофия. Симптомы обычно появляются в позднем детстве или в зрелом возрасте (от 10 до 40 лет). Как следует из названия, миопатия затрагивает мышцы лица, плеч и рук. Таким образом, больному становится сложно выразить улыбку, произнести некоторые предложения и закрыть глаза. Потеря подвижности происходит примерно в 20% случаев. Заболевание развивается медленно, продолжительность жизни нормальная.

Врожденные МД. Симптомы варьируются от одной формы к другой и присутствуют при рождении или в первые месяцы жизни. Ребенок имеет небольшой мышечный тонус, ему трудности сосать и глотать, иногда даже дышать. Эти дистрофии могут сопровождаться, в частности, пороками головного мозга, умственной отсталостью, аномальным развитием глаз.

Окуло-глоточная миотония. Это заболевание относительно распространено в Квебеке. Симптомы обычно появляются около 40 или 50 лет. Первые признаки болезни проявляются опустившимися веками, за которыми следуют слабость мышц глаз, лица и горла (глотки), вызывая трудности с глотанием пищи. Прогрессирование заболевания происходит медленно.

С 2005 года для лечения пациентов с развивающимся поражением мышц все чаще используются стволовые клетки. Для лечения мышечной дистрофии этим методом могут быть рассмотрены различные варианты заболевания, такие как: мышечные дистрофии Дюшенна, Беккера, миопатия поясничного и плечевого отдела.

Целью лечения является регенерация потерянных и поврежденных мышечных волокон с использованием регенеративного потенциала стволовых клеток. Для этого большое количество стволовых клеток вводится при помощи нескольких внутривенных и внутримышечных инъекций, что позволяет лучше нацеливать терапию именно на пораженную группу мышц.

Терапия с применением стволовых клеток может обеспечить улучшение в плане мышечной массы, силы, движений, баланса, тремора и ригидности мышц. Стволовые клетки также могут замедлить будущую потерю мышечного объема и уменьшить симптомы.

Важно отметить, что лечение не является окончательным лекарством от этого заболевания и никоим образом не может решить проблему потери мышечных волокон. По этой причине прогресс после такого лечения не может быть постоянным. Исследования в этой области все еще ведутся.

Читайте также:  Алиментарная дистрофия как лечить

Обычно существуют два основных семейства МД:

  1. Мышечна врожденная дистрофия (ВМД), которая выражается в первые 6 месяцев жизни, сопровождает около десяти форм патологий переменной тяжести, включая ВМД с первичной недостаточностью мерозина, синдром Ульриха и Уокера-Варбурга;
  2. Мышечные дистрофии, появляющиеся в детстве или в зрелом возрасте:
    • Миопатия Дюшенна
    • Миопатия Беккера
    • Миопатия Эмери-Дрейфуса (существует несколько форм)
    • миопатия Ландузи-Дежерина
    • Так называемая миопатия поясничного отдела — затрагивает мышцы вокруг плеч и бедер.
    • Миотонические дистрофии (типы I и II), которые включают болезнь Штейнтера. Они характеризуются миотонией — когда мышцы не могут нормально расслабиться после сокращения.
    • Окулофарингеальная миопатия

Эволюция (развитие заболевания) МД сильно варьируется от одной формы к другой, а также от одного человека к другому. Некоторые формы быстро развиваются, что приводит к ранней утрате подвижности и ходьбе, а иногда и к смертельным сердечным или респираторным осложнениям, в то время как другие развиваются очень медленно — в течение десятилетий. Большинство врожденных мышечных дистрофий, например, которые мало выражены или почти незаметны, позже могут проявятся внезапно и с серьезными последствиями.

Осложнения сильно различаются в зависимости от типа патологии. Некоторые нарушения могут затрагивать респираторные мышцы или сердце, иногда с очень тяжелыми последствиями.

Таким образом, сердечные осложнения довольно распространены, особенно у мальчиков с мышечной дистрофией Дюшенна.

Кроме того, дегенерация мышц заставляет тело и суставы деформироваться постепенно: на фоне этого у больных может развиваться сколиоз. Часто наблюдается сокращение мышц и сухожилий, что приводит к их стягиванию. Все эти нарушения приводят к деформации суставов: ноги и руки повернуты внутрь и вниз, деформируются колени или локти.

Также известно, что болезнь сопровождается тревожными или депрессивными расстройствами, поэтому больным требуется много внимания и поддержки, в первую очередь со стороны близких.

источник

Конечностно-поясничные мышечные дистрофии (КПМД) — это гетерогенная группа заболеваний, характеризующаяся слабостью и истончением мышц плечевого пояса и пояса нижних конечностей и дистрофическими изменениями в биоптате, указывающими на продолжающуюся дегенерацию мышечных волокон, вариабельность размера мышечных волокон и увеличение объема соединительной ткани.

Даже среди пациентов с одним специфическим генотипом клиническое течение варьирует от тяжелых форм с быстрым прогрессированием и началом болезни в первой декаде (сходных по клиническим проявлениям с мышечной дистрофией Дюшена), до более легких форм, прогрессирующих медленнее и с более поздним началом (сходные по тяжести с мышечной дистрофией Беккера) (подробные обзоры см. Gordon и Hoffmann, 2001; Zatz et al., 2003; Laval и Bushby, 2004). В настоящее время идентифицированы 19 генных локусов, ответственных за развитие конечностно-поясничные мышечные дистрофии (КПМД).

Помимо этого существуют другие формы мышечной дистрофии с поздним началом, которые необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в клинике.

а) Корреляция клинической картины и принципы диагностики. Детальный разбор всех разнообразных форм конечностно-поясничной мышечной дистрофии (КПМД) не входит в задачи этого руководства. Тем не менее, существуют несколько простых клинических признаков, которые помогут врачу при диагностике и укажут направление дальнейших лабораторных исследований. В целом типична межсемейная и внутрисемейная вариабельность. Гипертрофия икроножных мышц может наблюдаться во всех группах, но при конечностно-поясничной мышечной дистрофии (КПМД) 2В она встречается редко, при этой форме болезни может развиться атрофия икр.

Поражение сердца (кардиомиопатия) часто развивается при ДМД, ЭДМД, КПМД 1В, саркогликанопатиях и КПМД 21, но редка при КПМД 2А и 2В. Тяжелый (дюшеноподобный) фенотип может наблюдаться при саркогликанопатиях и КПМД 2А и 21.

Разные формы конечностно-поясничной мышечной дистрофии (КПМД) иногда невозможно различить на основании клинических проявлений. Диагноз зачастую устанавливается на основании исследований протеинов биоптата мышечной ткани пациента (иммуногистохимические исследования и вестерн-блоттинг) с целью выявления дефицита специфических протеинов; после этого выполняется анализ на наличие мутаций, подтверждающий, что дефицит протеинов вызван первичной мутацией в соответствующем гене. Следует отметить, что анализ протеинов не всегда специфичен — например, патология дисферина выявляется почти у 40% больных конечностно-поясничной мышечной дистрофией (КПМД), хотя полное его отсутствие, выявляемое при иммуногистохимическом исследовании (ИГХ), обычно вызывается первичной мутацией дисферина (Bansal и Campbell, 2004).

Первичные мутации в каком-либо из комплексов саркогликанов, могут привести к дефициту всех компонентов саркогликанового комплекса, выявляемой при ИГХ.

Специфичность дефицита калпаина, выявляемого при вестерн-блоттинге, составляет 70%, но также может возникать и при других дистрофиях; и наоборот, пациенты с мутациями в гене калпаина были выявлены среди тех, у кого реакция вестерн-блоттинга на калпаин была нормальной. Лаборатории, осуществляющие исследование ДНК с целью диагностики (т.е. платно) или с исследовательской целью, перечислены на www.geneclinics.org.

б) Патогенез. Как уже говорилось выше, мышечная дистрофия Дюшена вызывается дефицитом мембранного протеина сарколеммы — дистрофина. После открытия дистрофина исследователи обратили внимание на протеины, связанные или взаимодействующие с дистрофином, так как была высока вероятность того, что эти протеины тоже участвуют в патогенезе нервно-мышечных расстройств человека. Это привело к клонированию генов дистрофинсвязанных протеинов (ДСП), α-, β-, δ- и γ-саркогликанов и идентификации мутаций в каждом гене при различных формах АР-КПМД (КПМД 2C-F). Была выдвинута гипотеза, что недостаточность какого-либо компонента комплекса ДСП нарушает связывание экстрацеллюлярного матрикса и цитоскелета, что приводит к нестабильности сарколеммы и, как результат, к некрозу (Zatz et al., 2003; Laval и Bushby, 2004).

Конечностно-поясничная мышечная дистрофия (КПМД) 2I связана с потерей α-дистрогликана клеточной мембраны, что также приводит к нарушению связи между матриксом и цитоскелетом. Гликозилирование α-дистрогликана различными гликозилтрансферазами обеспечивает его нормальную локализацию в мембране мышечного волокна (Muntoni et al., 2002). КПМД 21 вызывается рецессивной мутацией в гене, кодирующем гликозилтрансферазу ФСП (фукутин-связанного протеина). Аберрантное гликозилирование α-дистрогликана также лежит в основе патогенеза гетерогенной группы врожденных мышечных дистрофий с поражением центральной нервной системы и без такового (например, ВМД Фукаямы, синдрома Уокера-Варбурга, болезни мышц-глаз-мозга, ВМД тип 1C).

Мутации в гене, кодирующем протеин дисферин, вызывают КПМД 2В и миопатию Мийоши (первоначально поражающую преимущественно мышцы дистальныхэкстрацеллюлярным отделов). Дисферин локализуется на сарколемме, но не является неотъемлемым компонентом комплекса ДСП. Он участвует в процессах слияния везикул в скелетных мышцах и, как было недавно установлено, в процессах репарации мышечной мембраны (Bansal и Campbell, 2004). Это указывает на другой механизм поражения мышцы, т.е. скорее неадекватное восстановление, а не повышенную восприимчивость к повреждению мембраны (как это наблюдается при дистрофиях, вызванных патологией дистрофина и комплекса ДСП).

Помимо этого было выявлено несколько генов мышечных дистрофий, не кодирующих неотъемлемые компоненты комплекса ДСП, а именно калпаин, калций-чувствительная внутриклеточная протеаза; кавеолин 3, компонент мембранных липидных рафтовых доменов; ламин А/С и эмерин, протеины ядерной мембраны; протеины саркомеров телетонин и миотилин; TRIM3, пируват убиквитин лигаза (Zatz et al., 2003). Патология этих протеинов может вызвать разрыв цепей клеточного метаболизма, и именно это будет основным звеном патогенеза, а не вызванные этими изменениями дистрофические процессы мышечной ткани вследствие прямого нарушения структуры и целостности сарколеммы.

в) Врожденная мышечная дистрофия (ВМД). Термином врожденная мышечная дистрофия (ВМД) обозначают гетерогенную группу наследственных расстройств, характеризующихся мышечной слабостью с рождения или в первые месяцы жизни, обычно с картиной дистрофии при гистологическом исследовании биоптата мышечной ткани и повышенным уровнем креатинкиназы (хотя иногда гистологически может выявляться миопатия, а не дистрофия, и уровень КК может быть в пределах нормы). У младенцев часто наблюдаются гипотония и контрактуры суставов. Обычно заболевание протекает статично, хотя могут отмечаться улучшение или медленное прогрессирование.

Поражения дыхательной мускулатуры, сердечной мышцы и мышц глаза вариабельны (Dubowitz, 1995; Jones и North, 2003). Современное рабочее определение ВМД, предложенное Voit, представлено в таблице ниже.

Известные на данный момент гены, вызывающие ВМД, представлены в таблице ниже. В настоящее время идентифицированы десять генов, вызывающих специфические формы ВМД. Необходимо отметить, что многие случаи ВМД остаются неклассифицированными.

Первоначально классификация ВМД основывалась на клинических проявлениях. Однако в настоящее время классификация базируется на комбинации клинических, биохимических и молекулярных генетических признаках, поскольку многие формы ВМД проявляются одинаково (перекрывающие фенотипы). Врожденные мышечные дистрофии можно разделить на две большие группы: 1) без патологии головного мозга (без поражения ЦНС) и 2) с выраженной патологией головного мозга. Эти группы могут далее подразделяться на основании экспрессии экстрацеллюлярных матричных протеинов, ламинина-α2, известного также как мерозин, а также на основании клинических признаков, таких как слабость связок дистальных отделов конечностей (часто встречающаяся при патологии коллагена IV) и ригидный позвоночник (при расстройствах селенопротеина N).

г) Врожденные мышечные дистрофии без выраженной патологии головного мозга: α-декстрогликанопатии:

1. Первичная недостаточность ламинина-α2 (мерозина) (MDC1A). У детей с первичной недостаточностью ламинина-α2 заболевание обычно проявляется при рождении или вскоре после него сильно выраженной общей гипотонией, нарушениями дыхания и трудностями при кормлении. Тяжелая мышечная слабость поражает мышцы лица, туловища и конечностей, и примерно у половины пациентов имеются контрактуры одного или нескольких суставов. Мышечная слабость не склонна к прогрессированию, или прогрессирует медленно, однако некоторые пациенты способны стоять самостоятельно (Voit, 2001; Jones и North, 2003).

У всех пациентов с тяжелыми аномалиями ламина-α2 отмечаются изменения белого вещества головного мозга или изменения при МРТ, напоминающие лейкодистрофию, хотя интеллект обычно остается нормальным или отмечается легкая задержка интеллектуального развития. Изменения белого вещества становятся более выраженными в первые годы жизни, параллельно с усиленной миелинизацией головного мозга, но затем остаются неизменными. У некоторых пациентов присутствуют дополнительные структурные аномалии, включая затылочную полимикрогирию/агирию и мозжечковую или мостовую гипоплазию. Почти у 30% развивается эпилепсия. Уровни сывороточной КК обычно повышены, от 1000 до 15000 МЕ/л. Описаны случаи с поздним началом и легкой мышечной слабостью (Jones et al., 2001; Miyagoe-Suzuki et al., 2000). При гистологическом исследовании биоптата мышечной ткани выявляются тяжелые дистрофические изменения, при иммуногистохимическом исследовании количество ламина-α2 значительно снижено или он отсутствует вообще.

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному механизму и вызывается мутацией гена LAMA2 хромосомы 6q (Helbling Leclerc et al., 1995). Необходимо отметить, что при иммуногистохимическом исследовании и при количественной оценке с помощью вестерн-блоттинга могут выявляться вторичные патологические изменения, возникшие вследствие нарушений гликозилирования α-дистрогликана. В последнем случае окрашивание ламина-а2 обычно неоднородно и ослаблено, а не отсутствует полностью.

Врожденная мышечная дистрофия с недостаточностью мерозина.
На МРТ виден диффузно усиленный Т2 сигнал от белого вещества. Аксиальный (слева) и фронтальный срез (справа).

2. Синдром ригидного позвоночника. Это расстройство аллельно болезни множества мелких стержней; клиническая картина одинакова у пациентов с мутациями гена, кодирующего селенопротеин N (SEPN1), с мышечной слабостью преимущественно осевой мускулатуры и выраженной ригидностью позвоночника. Подобная ригидность не специфична для этого заболевания, но наблюдается и при других фенотипах, например при мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса. Распространенность мышечной слабости, выраженность сколиоза и контрактур суставов и тяжесть функциональных нарушений вариабельны. Дыхательная недостаточность, требующая проведения ночной искусственной вентиляции, встречается часто и может наблюдаться у самостоятельно обслуживающих себя пациентов, поэтому большое значение имеет ночной мониторинг гиперкапнии. Интеллект и результаты лучевых исследований головного мозга обычно нормальны, КК в пределах нормы (Voit 2001; Jones и North 2003).

3. Недостаточность интегрина α7. Это редкая форма ВМД и до настоящего момента первичные мутации гена интегрина α7 (ITGA7) были описаны только у трех пациентов (Hayashi et al., 1998).

4. Врожденная мышечная дистрофия Ульриха (УВМД). Впервые это заболевание было описано Ульрихом в 1930 г. как врожденная гипотоническая-склеротическая мышечная дистрофия. Основные клинические проявления включают генерализованную мышечную слабость, истощение и гипотонию, ярко выраженные контрактуры в проксимальных суставах и чрезмерную растяжимость в дистальных отделах с раннего младенческого возраста, прогрессирующее течение с медленным нарастанием слабости и усилением контрактур (Higuchi et al., 2001). Другие клинические признаки болезни включают в себя сухость кожи и сыпь «по типу наждачной бумаги», которую часто ошибочно принимают за экзему (Bertini и Рере, 2002), высокое небо и проминенцию пяток. Интеллектуальное развитие обычно нормально. Также могут наблюдаться двусторонние врожденные вывихи бедер, кривошея и кифосколиоз (Camacho Vanegas et al., 2001; Higuchi et al., 2001; Bertini и Pepe, 2002; Pepe et al., 2002).

Часто они сопровождаются рано развивающимися ригидностью позвоночника и нарушениями дыхания. Некоторые пациенты с возрастом обретают способность к самообслуживанию, другие — нет (Mercury et al., 2002). УВМД вызывается мутацией в одном из трех генов, кодирующих компоненты протеина коллагена IV (COL6A1, 2 и 3). При исследовании биопсии выявляются типичные патологические изменения мышечной дистрофии (Higuchi et al., 2001), количество коллагена IV в сарколемме в различной степени снижено. Уровень сывороточной КК нормальный или слегка повышен.

Миопатия Бетлема (БМ) (Higushi et al., 2001) — более легкая патология коллагена IV, с поздним началом и менее выраженной мышечной слабостью в сочетании с избыточной подвижностью связочного аппарата дистальных отделов и контрактуры. Изначально УВМД считалась аутосомно-рецессивным заболеванием, а миопатия Бетлема — более легким аутосомно-доминантным вариантом. Однако в ходе недавних генетических исследований было выявлено, что почти в 40% случаев УВМД может вызываться доминантными мутациями, и что эти мутации часто возникают de novo. Также оказалось, что степень тяжести клинической картины болезней коллагена IV постоянна, поэтому не всегда возможно четко отдифференцировать УВМД от БМ, и в некоторых случаях врожденной мышечной слабости клиническое течение болезни бывает относительно легким (Baker et al., 2005; Lampe et al., 2005).

Читайте также:  Аевит при дистрофии ногтей

5. Врожденные мышечные дистрофии с выраженными аномалиями головного мозга: α-дистрогликанопатии. Некоторые ВМД вызываются мутациями в генах, кодирующих гликозилтрансферазы или пируват-гликозилтрансферазы. Аномальное гликозилирование α-дистрогликана — часто встречающееся нарушение, приводящее к аномальной локализации α-дистрогликана в мышечной мембране. Это проявляется в ослаблении или отсутствии прокрашивания α-дистрогликанов при иммуногистохимическом исследовании. Ламинин-α2 связывается с α-дистрогликаном на клеточной мембране, что вызывает вторичное снижение количества ламинина-2; иммуногистохимическое прокрашивание может быть неравномерным или нормальным, но по результатам вестерн-блоттинга содержание этого протеина может быть значительно снижено.

При ВМД, вызванных аномальным гликозилированием α-дистрогликана, развиваются различные поражения центральной нервной системы (обычно — нарушение миграции нервных клеток) и глазные симптомы; эти болезни включают в себя ВМД Фукуямы, болезнь мышц-глаз-мозга, синдром Уокера-Варбурга, MDC1C и MDC1D. Клинические картины этих различных состояний в значительной степени перекрывают друг друга, также выявлена генетическая гетерогенность (Jones и North, 2003; Godfrey et al., 2007).

6. Врожденная мышечная дистрофия Фукуямы (ФВМД). ФВМД встречается преимущественно в Японии. Болезнь обычно манифестирует во внутриутробном или в неонатальном периоде снижением подвижности и тяжелой дистрофической патологией. Некоторым пациентам удается научиться ходить самостоятельно. Примерно у половины выявляются заболевания глаз. Часто встречающиеся аномалии миграции нервных клеток включают полимикрогирию, пахигирию и агирию большого мозга и мозжечка. У большинства наблюдаются нарушения интеллекта и припадки. У большинства пациентов развиваются поражения сердца и нарушения дыхания, из-за чего сильно сокращается ожидаемая продолжительность жизни (Jones и North, 2003; Muntoni и Voit, 2004). ФВМД наследуется по аутосомно-рецессивному механизму и вызывается мутацией в гене, локализованном в хромосоме 9q31, кодирующем фукутин, мнимую гликозилтрансферазу (Schachter et al., 2003; Muntoni et al., 2004).

7. Болезнь мышц-глаз-мозга (МГМ). МГМ по тяжести сходна с ФВМД. Клинические проявления включают морфологические дефекты глаз (микрофтальмия, дефекты сетчатки и аномалии передней камеры), лиссэнцефалию II типа (пахигирию, полимикрогирию, гипоплазию червя и кисты мозжечка) и ВМД. Часто наблюдаются припадки, нарушения интеллекта обычно тяжелые (Jones и North, 2003; Barresi et al., 2004; Muntoni и Voit, 2004). МГМ наследуется по аутосомно-рецессивному механизму (Muntoni и Voit, 2004). Вызывающие болезнь мутации впервые были выявлены в гене, кодирующем протеин гликозилтрансферазы О-манноз β-1,2-N-ацетилглюкозаминилтрансферазу (POMGnTl) хромосомы lq33 (Kano et al., 2002). Недавно была описана мутация гена POMGnT1 у пациента с аутистическими чертами и стереотипическими движениями, что указывает на еще более широкий спектр (Haliloglu et al., 2004).

МГМ — генетически гетерогенное заболевание; мутации, вызывающие МГМ, также были выявлены в гене FRKP (см. ниже), и вероятно, мутации генов, кодирующих другие гликозилтрансферазы определяют такой же фенотип (Beltran-Valero et al., 2004).

8. Синдром Уокера-Варбурга (УВС). УВС — наиболее тяжелая из мышечных дистрофий, характеризующихся патологией α-дитрогликана. У пациентов с УВС наблюдается ВМД, тяжелая патология глаз (микрофтальмия, гипоплазия зрительного нерва, дисплазия сетчатки и катаракты), лиссэнцефалия II типа с агирией, гипоплазией мозжечка и ствола головного мозга; обычно такие больные умирают в младенческом возрасте (Dubowitz, 1995; Jones и North, 2003; Currier et al., 2005). Другие сопутствующие врожденные мальформации включают гидроцефалию, мальформацию Дэнди-Уокера, расщепление губы или неба и аномалии гениталий (Dubowitz, 1995). УВС наследуется по аутосомно-рецессивному механизму и является генетически гетерогенным заболеванием (Muntoni и Voit, 2004; Beltran-Valero et al., 2004; Cohn, 2005; van Reeuwijk et al., 2005; Godfrey et al., 2007).

9. MDC1D. В литературе описан один пациент с ВМД, тяжелой задержкой умственного развития, патологическим гликозилированием α-дистрогликана и мутациями в гене LARGE, кодирующем еще одну гликозилтрансферазу. Уровень сывороточной КК был повышен. При МРТ головного мозга в возрасте 14 лет выявлены обширные и симметричные изменения белого вещества в перивентрикулярной области, распространяющиеся до дугообразных волокон. Также были выявлены изменения, указывающие на патологическую миграцию нервных клеток (Longman et al., 2003).

10. MDC1C. MDC1C вызывается мутацией гена FKRP (Brockington et al., 2001a). В первом описании у пациента наблюдалась тяжелая ВМД, проявлявшаяся в неонатальном периоде гипотонией, трудностями кормления и тяжелой мышечной слабостью. У некоторых развивается гипертрофия мышц (икроножных и языка), контрактуры и слабость мышц лица. У некоторых детей были тяжелые рестриктивные нарушения дыхания и нарушения функции сердца. Структура и функция головного мозга оставались нормальными. В большинстве случаев уровень КК был повышен, отмечалась дистрофия мышечной ткани.

Впоследствии были описаны дети с мутациями в FKRP, патологией структур головного мозга и нарушением его функции (de Paula et al., 2003; Topaloglu et al., 2003; Beltran-Valero et al., 2004; Harel et al., 2004; Louhichi et al., 2004), и оказалось, что такой фенотип встречается так же часто, как и первоначально описанный фенотип MDC1C. У пациента могут наблюдаться умственная отсталость и различные аномалии ЦНС, включая кисты мозжечка или его атрофию с поражением белого вещества или без него (Topalogu et al., 2003; Louhichi et al., 2004). Мутации FKRP также были описаны у одного пациента с болезнью МГМ и у одного пациента с УВС (Beltran-Valero et al., 2004).

Мутации FKRP также вызывают одну из наиболее часто встречающихся в Европе форм конечностно-поясничной мышечной дистрофии (КПМД 2I); у пациентов с КПМД 2I может развиваться дюшеноподобный фенотип или болезнь может позже дебютировать и проявляться более легким фенотипом с различной степенью тяжести, как это наблюдается и при мышечной дистрофии Беккера. При КПМД 2I часто наблюдаются дыхательные и сердечные нарушения (Brockington et al., 2001b).

Совокупность этих данных демонстрирует огромное разнообразие фенотипов, вызываемых мутациями FKRP, от случаев сохранного интеллекта до тяжелых мальформаций ЦНС и умственной отсталости, от больных с тяжелой ВМД, не способных научиться ходить самостоятельно, до случаев с бессимптомным течением вплоть до 30 лет и сохранением способности к самообслуживанию. Предполагается, что это зависит от степени нарушения функции протеина, вызванного мутацией (Beltran-Valero et al., 2004).

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 14.1.2019

источник

Что это такое миопатия, симптомы ее характеризующие? Миопатии (мышечные дистрофии) — это обобщённое название целого ряда генетически детерминированных и приобретенных первичных мышечных дистрофий, в основе которых лежат нарушения различного характера в строении мышечной ткани и метаболизме, приводящие к прогрессирующему снижению мышечной массы, снижению силы мышц и ограничению двигательной активности (так называемый миопатический синдром).

К типичным признакам миопатий относятся: атрофия мышц (истончение мышечных волокон и частичное их замещение жировой тканью), резко прогрессирующая мышечная слабость, снижение тонуса мышц и сухожильных рефлексов. Миопатии могут передаваться при рождении по доминантному, аутосомно-рецессивному и сцепленному с полом типам. В основе механизма развития миопатии — изменения обменных процессов в мышечных клетках, нарушение синтеза нуклеиновых кислот, выраженное преобладание процесса распада белков мышечной ткани над их измененным синтезом.

Распространенность мышечных дистрофий аутосомно-рецессивных и аутосомно-доминантных форм в человеческой популяции варьирует от 0,9 до 32,6 случаев/100 тыс. населения. Как уже указывалось, миопатии представлены разнородными группами заболеваний мышечной ткани, в основе клинических проявлений которых лежит миопатический синдром. Краткая характеристика некоторых из них приведена ниже.

Включает широкий спектр генетически детерминированных заболеваний, которые различаются по времени манифестации клинической симптоматики, преимущественной локализации мышечных атрофии, темпу нарастания и характеру распространения патологических изменений, типу наследования. Наиболее тяжёлой группой этих заболеваний являются наследственные прогрессирующие мышечные дистрофии (ПМД), которые во многих случаях являются причиной ранней инвалидизации и приводят к летальному исходу.

Прогрессирующая мышечная дистрофия. Для этой группы заболеваний характерно поражение определённых мышц, при сохранности других рядом расположенных мышц. Наиболее распространена болезнь Дюшенна и врожденная прогрессирующая миопатия Беккера, манифестирующая у детей, а также юношеская миопатия Эрба-Рота в различных формах (миопатия Эрба-Рота наследуется по аутосомно-рецессивному типу).

Мышечная дистрофия Дюшенна и миодистрофия Беккера. В их основе аберрации, связанные с хромосомой X (дистрофин-дефицитные дистрофии). Болеют только мальчики, поскольку болезнь наследуется сцеплено с половой (Х) хромосомой. Заболевание передается по материнской линии. Частота прогрессирующей миопатии Дюшенна варьирует от 9,7 до 31,0 случаев на 100 000 новорожденных мальчиков.

Ферментемия выявляется уже в неонатальном периоде, однако клинические симптомы начинают манифестировать в 2-4-летнем возрасте. Такие дети начинают поздно ходить, они часто падают при попытке бежать, им трудно прыгать, из-за слабости проксимальных мышц они с трудом поднимаются по ступенькам, лестнице или по наклонному полу, из-за контрактуры сухожилий стопы ходят на больших пальцах Характерна нарастающая псевдогипертрофия икроножных мышц.

У части детей отмечается снижение интеллекта. Процесс постепенно принимает восходящее направление. Больной ребенок для вставания с пола использует характерные «миопатические» приёмы. К 8-10 годам формируется кифосколиоз и гиперлордоз, грубо нарушается походка. Развивается кардиомиопатия. Как правило, к 14-15 годам такие дети обездвижены и к 17-20 годам умирают от слабости дыхательной мускулатуры грудной клетки или сердечной недостаточности.

Мышечная дистрофия Беккера является более доброкачественно текущей формой миодистрофии. Миопатия Беккера начинает манифестировать в возрасте 5-15 лет. Характерна выраженная слабость проксимальных отделов ног и мышц тазового пояса. Отмечается изменение походки, появляются выраженные затруднения при подъёме по лестнице/вставании с низкого стула, развивается и псевдогипертрофия икроножных мышц.

Затем миопатия у детей распространяется на мышцы плечевого пояса и проксимальных отделов рук. Инвалидизация происходит лишь на фоне травм или развившихся сопутствующих заболеваний.

К наследственным миопатиям относится: метаболическая миопатия и митохондриальные миопатии. Как правило, метаболическая миопатия имеет более легкое течение. Эта, относительно медленно прогрессирующая миопатия, характеризуется ранним (обычно с рождения) началом и характерным симптомокомплексом (получившего название синдром «вялого ребёнка»). Проявляется синдром мышечной гипотонией, недержанием головы, слабым сопротивлением мышц, повышенной подвижностью суставов, задержкой двигательного развития. Мышечная слабость присутствует уже с рождения. Дети начинают поздно держать голову, не могут сидеть с прямой спиной, самостоятельно переворачиваться и садиться.

Позже развивается искривление позвоночника (кифосколиоз). Митохондриальная миопатия и энцефаломиопатии — совокупность заболеваний, в основе которых находятся генетические дефекты в митохондриях (клеточные органеллы, участвующие в тканевом дыхании). В патологический процесс вовлекается как мышечная ткань скелетной мускулатуры, так и другие органы. Поэтому митохондриальная миопатия характеризуются полиорганностью поражения в виде инсульт-подобных эпизодов, эпилептических приступов, нарушений проводимости сердца, нейросенсорной тугоухости и других симптомов. Причиной врожденного поражения мышц в виде миопатий/мультисистемных заболеваний могут быть также различные нарушения метаболизма (обмена липидов и гликогена).

Приобретенные миопатии могут развиваться на фоне хронических интоксикаций (алкоголизм, токсикомания, наркомания, профессиональных вредностей), эндокринных расстройств (болезни Иценко-Кушинга, гиперпаратиреоза), авитаминозов и мальабсорбции, тяжелых хронических заболеваний (сердечной/почечной недостаточности, ХОБЛ, заболеваний печени), опухолевых процессов. Выделяют несколько групп:

  • Воспалительные миопатии — группа разнородных приобретённых миопатий. Представлена такими заболеваниями как дерматомиозит, полимиозит и «миозит с включениями». Заболеваемость варьирует в пределах 0,2-0,8/100 000 населения, при этом, показатели заболеваемости среди женщин превосходят заболеваемость у мужчин практически в 2 раза. Полимиозит/дерматомиозит проявляются атрофиями и симметричной мышечной слабостью, сопровождаются миалгиями. При отсутствии лечения существует высокий риск развития нарушения акта глотания, выраженной слабости мышц туловища шеи и дыхательной мускулатуры. Для дерматомиозита характерно острое развитие (в течение нескольких недель), а для полимиозита — от 3-4 недель до нескольких месяцев, не встречается у детей, а возникает у взрослых в возрасте после 20 лет. И наоборот, миозит с включениями развивается в возрасте старше 50 лет, постепенно. Основной клинический признак — нестабильность коленных суставов, атрофия и слабость мышц бедра, что приводит к частым падениям.
  • Эндокринные миопатии — обусловлены вторичным поражением мышц, вызванные нарушением функции эндокринных желёз. К таким миопатиям относятся: гипертиреоидная/гипотиреоидная миопатии, стероидная миопатия. Тиреоидная миопатия развивается на фоне острого тиреотоксикоза и проявляется выраженной потерей массы тела, тремором гипергидрозом, тахикардией, тревожностью, плаксивостью, бульбарными нарушениями, быстро нарастающей мышечной слабостью. Миопатия на фоне гипотиреоза отличается гипертрофией скелетных мышц, а также сердечной мышцы. Характерна одутловатость лица, отёки, брадикардия, сонливость, сухость кожи, ломкость тусклость волос и ногтей, отмечаются судороги икроножных мышц и скованность.
  • Стероидная миопатия развивается на фоне длительно проводимой кортикостероидной терапии в высоких дозах (в частности, фторсодержащих кортикостероидов — Дексаметазон) и проявляется в виде прогрессирующей слабости в проксимальных мышечных группах, является частой причиной развития нарушений ходьбы.
  • Токсические миопатии — развиваются под воздействием на организм токсических веществ (алкогольная, лекарственная, наркотическая миопатия). Острая алкогольная миопатия, как правило, развивается при длительных частых запоях у лиц, злоупотребляющих алкоголем на протяжении 15-25 лет. Симптомы развиваются медленно и проявляются резко выраженной мышечной слабостью, бульбарными нарушениями, миалгиями, мимической неподвижностью, атрофиями мышц.
    Следует отметить, что в целом симптомы и лечение миопатии значительно варьируют, поэтому чрезвычайно важным является индивидуальный подход к пациентам.

В основе развития врожденных прогрессирующих миопатий — мутации на Х-хромосоме человека в гене DMD, кодирующего белок дистрофина, который является структурным компонентом мышечной ткани с локализацией в мембране скелетных мышечных волокон и клетках сердечной мышцы (кардиомиоцитов).

Дистрофин — важнейший компонент, участвующий в формировании устойчивой связи между внеклеточным матриксом и цитоскелетом мышечных волокон. При отсутствии/дефекте дистрофина мышечные волокна приобретают хрупкость, что вызывает разрыв и увеличение проницаемости мембран при сокращении мышц и, соответственно, выход растворимых ферментов из клеток (креатинкиназа) в обмен на ионы кальция, что способствует активации фермента фосфолипаза и обуславливает дальнейшее повышение проницаемости мембран. Увеличение на ранней стадии заболевания уровня активных форм кислорода также способствует перекисному окислению липидов и последующему повреждению мембран мышечных клеток, открытию ионных каналов.

Читайте также:  Алиментарная дистрофия блокадный ленинград

Патоморфологические изменения происходят преимущественно в мышцах и выражаются атрофией отдельных мышечных волокон. При этом, миофибриллы утрачивают поперечную сегментацию, а зачастую и полностью разрушаются. Ядра мышечных клеток становятся крупнее и в них появляются различного рода включения. На месте атрофированных мышечных волокон интенсивно разрастается соединительная/жировая ткань. Выраженные изменения происходят и в сосудах мышц, в которых прослеживается выраженная тенденция к сужению и образованию тромбов. Нервные волокна остаются относительно сохранными.

Выделяют следующие формы миодисторофий (сокращенно):

Х-сцепленные мышечные дистрофии:

  • Миодистрофия Дюшенна и Беккера.
  • Миодистрофия Эмери-Дрейфуса.
  • Дистрофинопатия с синдромом Тернера у девочек.
  • Миодистрофия Мэбри.
  • Лопаточно-плечевой синдром с деменцией.
  • Тазово-бедренная миодистрофия Лейдена-Мебиуса.
  • Миодистрофия Роттауфа-Бейера-Мортье.
  • Лице-лопаточно-плечевая миодистрофия Ландузи-Дежерина.
  • Конечностно-поясная миодистрофия Эрба-Рота.
  • Скапулоперонеальная миодистрофия Давиденкова.
  • Миодистрофия Бетлема.
  • Окулофарингеальная миодистрофия.
  • Окулярная миодистрофия.
  • Дистальные миодистрофии.
  • Врожденная миодистрофия c поражением глаз и головного мозга.
  • Врожденная миодистрофия с лейкодистрофией.
  • Цереброокулярная миодистрофия.
  • Полимиозит.
  • Острый инфекционный миозит.
  • Дерматомиозит.
  • Х-сцепленная вакуольная миопатия.
  • Миозит с включениями телец.
  • Гранулематозный миозит.

Ведущая причина заболевания мышечной дистрофией врожденного генеза — генетически обусловленные дефекты (мутации) в различных генах, что вызывает нарушения функционирования митохондрий и ионных каналов миофибрилл, процесса синтеза белков/ферментов, участвующих в регуляции метаболизма мышечной ткани, что обуславливает нарушение структуры мышечных волокон (атрофию и парез мышц), разрастание соединительной ткани и (жировое перерождение мышечных волокон), инфильтрацию лимфоцитами. Наследование заболевания (дефектного гена) может происходить доминантно, рецессивно и сцеплено с полом (Х-хромосомой). В роли триггеров, запускающих патологический процесс, часто выступают внешние/внутренние факторы — инфекционные заболевания (частые ОРЗ, хронический тонзиллит, сальмонеллез, бактериальная пневмония, пиелонефрит и др.), физическое перенапряжение, тяжелые травмы, интоксикации различного генеза, алиментарная дистрофия.

Ведущими причинами возникновения приобретенных миопатий чаще всего являются эндокринные расстройства (болезнь Иценко-Кушинга, гиперпаратиреоз, гиперальдостеронизм), опухолевые процессы, хронические интоксикации (профессиональные вредности, токсикомании, хронический алкоголизм, наркомании), авитаминозы, мальабсорбции, тяжелые хронические заболевания (ХОБЛ, ХПН, хроническая печеночная/сердечная недостаточность.

Симптомы дистрофии мышц определяются формой заболевания, темпом прогрессирования патологического процесса и индивидуальными особенностями организма. Характерными и общими симптомами большинства прогрессирующих мышечных дистрофий являются выраженная мышечная слабость и атрофия мышц, проявляющиеся в различные возрастные периоды, но чаще — в детском/юношеском возрасте.

Для таких детей характерно позднее начало самостоятельной ходьбы, неуклюжесть в ходьбе, быстрая утомляемость, затруднения при подъеме по лестнице, частые падения и спотыкания при беге. Постепенно двигательные нарушения прогрессируют и развивается характерная «утиная» походка. При поражении мышц нижних конечностей и тазового пояса переход ребенка из горизонтального в вертикальное положение затруднен; при вовлечении в процесс дистальных групп мышц ног развивается петушиная походка. Как правило, наличие такой симптоматики и ее нарастание позволяют миодистрофию диагностировать уже на ранних стадиях. У таких детей при обследовании на ранних стадиях заболевания выявляется локальная атрофия мышц, которая по мере прогрессирования заболевания приобретает генерализованный характер.

Атрофированные мышцы при пальпации дряблые, истончены, однако при некоторых формах заболевания (миопатии Дюшенна) выявляется псевдогипертрофия (замещение атрофированных мышц соединительной тканью/жировой клетчаткой). Процесс миодистрофии сопровождается миосклерозом, поражением соединительной ткани, развитием сухожильно-связочных ретракций, укорочением пяточного сухожилия, ограничением объема движений в суставах и даже контрактурами. Параллельно на фоне развития мышечных атрофий выраженно снижаются сухожильные рефлексы (коленные).

При вовлечении в процесс мышц плечевого пояса появляются ограничения движений в плечевых суставах. Такие пациенты не в состоянии поднять выше горизонтального уровня руки, при этом, объем движений в локтевых/лучезапястных суставах и сила мышц на протяжении долгого периода остаются сохранными.

Развиваются такие симптомы как симптом «свободных надплечий» (при подъёме больного за подмышки его голова проваливается в плечи); симптом «крыловидных лопаток» (лопатки отстают от туловища). При поражении мышц тазового дна на уровне таза у больного возникают затруднения при вставании из положения сидя/подъеме на лестницу. При этом пациент сам себе помогает, опираясь на посторонние предметы или встает лесенкой» (в несколько этапов).

Изменяется характер походки: она становится раскачивающейся/переваливающейся (утиная походка). Слабость длинных мышц спины значительно нарушает осанку, приводит к выпячиванию живота/искривлению позвоночника. При атрофии косых мышц живота — развивается «осиная» талия. В стадии выраженных нарушений (отсутствия движений вследствие атрофии мышц) могут формироваться контрактуры (невозможность движения в суставах или тугоподвижность).

Как правило, атрофия мышц ног и стоп сопровождается их слабостью, что формирует своеобразную «петушиную» походку (больные вынужденно поднимают высоко голень). При атрофии и слабости мышц лица (плечелопаточно-лицевая форма Ландузи—Дежерина) развивается симптом «полированного лба» (отсутствие морщин на лбу), в ряде случаев отмечается гипомимия — пациенты не в состоянии надуть щеки, плотно зажмурить глаза, вытянуть губы в трубочку. При замещении мышц губы соединительной/жировой тканью губы значительно утолщаются.

При поражении наружных глазных мышц (офтальмоплегическая мышечная дистрофия) отмечается миопатия глаз. Основные симптомы миопатии глаз: птоз и ограничение объема движения глазных яблок вплоть до их полной неподвижности. При вовлечении в процесс мышц глотки и гортани развивается осиплость голоса и страдает акт глотания. На фоне метаболической миопатии может развиваться нетравматический рабдомиолиз с развитием острой почечной недостаточности.

Рабдомиолиз возникает на фоне массивного поражения поперечнополосатых мышечных волокон, что сопровождается появлением в крови свободного миоглобулина. Симптомы рабдомиолиза зависят от массивности миоглобинурии и степени нарушений, сопутствующих ей. Типичные симптомы рабдомиолиза — пациенты отмечают общую слабость, резкую мышечную слабость, боли в мышцах, тошноту, тяжесть в пояснице. Рабдомиолиз может сопровождаться анурией, моча окрашивается в темно-бурый цвет. В дальнейшем развивается симптоматика острой почечной недостаточности.

Врожденная миопатия у детей очень часто сопровождается и нарушениями вентиляционной функции легких, которые в большинстве случаев обусловлены внелегочными причинами (патология опорно-двигательного аппарата — деформация позвоночника, туловища). Сопутствующая кардиальная патология (кардиопатии, миокардиодистрофии) способствуют нарушениям кровообращения в малом круге, что ухудшает микроциркуляцию легких и постепенно приводит к развитию явной/скрытой хронической дыхательной недостаточности.

Подавляющее большинство форм прогрессирующих мышечных дистрофий снижением интеллекта не сопровождается, реже появляются выраженные эмоциональные нарушения (замкнутость, повышенная раздражительность, подавленность настроения). В целом, пациенты относятся к своему дефекту критически и большинство из них успешно обучается в школьных учебных учреждениях.

При прогрессирующих миопатиях весомую часть клинических проявлений составляют ортопедические проявления, среди которых в клинике наиболее часто преобладают деформации позвоночника, туловища, конечностей; вывихи/подвывихи тазобедренных суставов, деформация стоп, нестабильность надколенника, гипермобильность суставов, сухожильные ретракции, контрактуры мышц и суставов.

Мышечная дистрофия Дюшенна в Википедии определяется как наиболее тяжелая и распространенная форма прогрессирующих миопатий. Ее особенностями являются ранняя манифестация (в возрасте 2–3 лет) и быстро развивающаяся слабость проксимальных мышц вначале нижних, а позже и верхних конечностей.

Больные дети обычно ходят вразвалку, на пальцах, имеют выраженный лордоз. Им сложно вставать с пола, прыгать, бегать, подниматься по ступенькам. Характерны частые падения с переломами рук или ног (почти у 20% больных детей). Характерно стабильное прогрессирование слабости, практически у всех детей развивается сколиоз, сгибательные контрактуры конечностей и достоверная псевдогипертрофия (замещение отдельных групп мышц жировой/соединительной тканью).

Специфической особенностью дистрофии Дюшенна является вовлечение в патологический процесс сердечной мышцы (в 90% случаев) с развитием дилатационной кардиомиопатии, сопровождающейся нарушениями проводимости, реже аритмией.

Еще одной особенностью является легкое непрогрессирующее слабоумие, затрагивающее вербальные способности и вызывающее нейроповеденческие расстройства (синдром гиперактивности и дефицита внимания, расстройства аутистического спектра, отклонения в когнитивных функциях и др.), что затрудняет процесс обучения ребенка. Большинство детей прикованы к инвалидной коляске и умирают от осложнений к 20 годам.

По клинической симптоматике она во многом напоминает форму Дюшенна, однако протекает более доброкачественно. Манифестирует эта врождённая позднее, в возрасте 10-15 лет, протекает мягко, пациенты сохраняют работоспособность на протяжении длительного периода, в 20-30 лет, иногда и позже могут еще ходить.

Фертильность не страдает, поэтому иногда заболевание прослеживается в 2-3 поколениях (“эффект деда”) — больной мужчина передает через свою дочь заболевание внуку. Заболевание прогрессирует медленно. Реакция ахилловых сухожилий менее резко выражена. Сердечно-сосудистые расстройства отсутствуют или выражены умеренно (кардиалгии, блокада ножек пучка Гиса). Интеллект сохранен.

Манифестирует в возрасте 10-20 лет. Атрофии и мышечная слабость локализуются в мимической мускулатуре лица, плеч и лопаток. Лицо становится гипомимичным (толстые, вывороченные губы, «полированный» лоб, «поперечная» улыбка). Атрофии мышц плеча и трапециевидной мышцы вызывают появление специфических симптомов («крыловидных» лопаток, симптом свободных надплечий, сколиоза, уплощения грудной клетки). Мышечный тонус снижен в ранних стадиях болезни преимущественно в проксимальных группах мышц. Болезнь прогрессирует медленно, работоспособность длительно сохраняется.

Характерно сочетанное поражение глазодвигательных мышц с выраженной слабостью мышц глотки/языка. Особенностью является позднее начало (в 40-60 лет). Манифестирует первоначально двусторонним птозом с последующим развитием расстройства глотания.

Постановка диагноза «мышечная дистрофия» проводится на основании:

  • Характерных клинических проявлений.
  • Данных ДНК-диагностики (наличие мутации в генах).
  • Данных биопсии нервно-мышечного лоскута (выявления характерных для дистрофических изменений мышечной ткани).
  • Показателя в плазмы крови креатинфосфокиназы (КФК) — значительное повышение.
  • Магниторезонансной томографии мышц (наличие соединительнотканного/жирового перерождения мышц).

Дифференциальная диагностика проводится с нервно-мышечными заболеваниями другого генеза (невральные, спинальные мышечные атрофии, травматические поражения мышц/нервов, наследственные болезни, обусловленные поражением двигательных нейронов спинного мозга, воспалительные мышечные заболевания).

На сегодняшний день какое-либо специфическое лечение мышечной дистрофии отсутствует. Основная задача заключается в максимальном продлении активного периода, в течение которого пациент может передвигаться самостоятельно, поскольку в лежачем положении у больного быстро развиваются сколиоз, контрактуры, дыхательные расстройства. Лечебный комплекс включает медикаментозную терапию, массаж, лечебную гимнастику и ортопедические мероприятия. Основу медикаментозной терапии составляет симптоматическое лечение, которое направлено на замедление прогрессирования миопатий, поддержание функционирования органов и жизненно важных систем организма.

Для замедления прогрессирования дистрофических процессов используются глюкокортикоиды (Преднизолон в таблетках по 5 мг, в дозировке 0,75 мг/кг/сутки, курсами продолжительностью по 2 месяца и с перерывами 2-3 месяца; Оксазолон (Дефлазакорт) предпочтителен больным со склонностью к ожирению).

При легкой, средне-легкой степени тяжести болезни и стойкой компенсации, целесообразно назначать препараты с выраженным «метаболическим» действием, направленным на поддержание/нормализацию обменных и улучшение, «энергетических» процессов в кардиомиоцитах и неповрежденных миоцитах — Элькар (Левокарнитин), АТФ-лонг, Метионин, Цитофлавин, Ретаболил, Тиоцетам, Пирацетам, Кардонат, Милдронат, Магнерот, Рибоксин, витамин Е, А, Никотиновая кислота (курсами по 1–2 препарата 2–3 раза в год). При выраженных болях и чувстве «стягивания» мышц нижних конечностей хороший эффект оказывает Цитруллина малат, который, обладая метаболическими свойствами, способствует «утилизации» молочной кислоты.

В стадии субкомпенсации при доброкачественных формах, в стадии компенсации при быстро прогрессирующих формах ПМД (Дюшенна, Эрба-Рота) на ранних стадиях патологического процесса назначается раствор Карнитина хлорида, обладающий выраженным метаболическим, кардиотрофическим, нейротрофическим и антиоксидантным свойствами совместно с Аскорбиновой кислотой и Кокарбоксилазой на фоне перорального приема Метионина и в/м введения Пиридоксина гидрохлорида (3–4 курса в год № 10). При этих же формах назначаются антигомотоксические препараты — Предуктал МВ (Триметазидин), а также препараты нейротрофического действия (Траумель, Церебрум композитум).

На стадии выраженной клинической картины при миодистрофии Дюшенна назначается иммуноглобулин человека в дозе 5,0–7,0 мл/кг на инфузию. Применение иммуноглобулина достоверно вызывает нарастание силы и повышает переносимость физических нагрузок. Для стимуляции процессов регенерации тканей назначается р-р Актовегина. Проводится метаболическая терапия, направленная на улучшение метаболизма в костной ткани, скелетных мышцах, клетках миокарда, печени, нормализацию жирового обмена (витамины группы В – Цианокобаламин и Тиамин-хлорид, препараты кальция, витамин Д3, Левокарнитин). Широко используются и антихолинэстеразные препараты пролонгированного действия (Нивалин, Нейромидин, Прозерин, Оксазил, Галантамин).

При начальной симптоматике контрактур, ретракции сухожилий проводится щадящий (легкий) массаж с использованием фармакопунктуры с Траумель С и трофических мазей, нормализующих на трофику суставов; проводится фиксация конечности в положении уже достигнутой коррекции суставной контрактуры, а также фиксацию конечностей на ночь в физиологическом положении. Для адаптации передвижения больного применяются ортопедические стельки и обувь, надколенники.

Для укрепления/поддержания мышечного корсета назначается паравертебрально фармакопунктура с актовегином, нейромидином, церебролизином, кортексином, цианокобаламином. В стадии субкомпенсации в моменты высокой нагрузки на позвоночный столб (ходьба, сидение и др.) показано 2-4 часовое ношение реклинаторов, корсетов, а при тяжелой декомпенсации показано постоянное ношение корсетов. При развитии остеопороза назначаются кальцийсодержащие препараты (Кальцемин Адванс).

Заключается в лечении основного заболевания: дезинтоксикации организма и устранении токсического воздействия, купирование инфекционного процесса, коррекции эндокринных нарушений/заболеваний, перевод хронической формы заболевания в стадию устойчивой ремиссии и др.

Большое значение в лечении заболевания играет психологическая настроенность родителей и ребенка. Для этого рекомендуется прохождение родителями семейной, а ребенку — индивидуального курса психотерапии. Родителям важно не замыкаться на своей проблеме, а активно общаться с семьями, имеющими аналогичную проблему, что можно делать через интернет ресурсы (миопатия форум или миопатия портал), а также постоянно отслеживать новую информацию по перспективным методам лечения и новостям в этой области медицины на информационном ресурсе «миопатия ру».

источник